Вакцина против опоясывающего лишая

Вирус ветряной оспы/опоясывающего лишая (VZV), относящийся к семейству герпес–вирусов, вызывает два клинически обособленных заболевания. Первичная инфекция манифестирует в форме ветряной оспы (ветрянки), а реактивация латентного вируса VZV обу­словливает появление локализованных высыпаний – опоясывающего лишая. VZV является высококонтагиозным патогеном. Пока в США не была лицензирована вакцина, которой прививают детей, признаки перенесенной ранее инфекции VZV отмечались у 95,5% лиц в возрасте 20–29 лет, у 98,9% лиц в возрасте 30–39 лет и более чем у 99,6% лиц старше 40 лет.
Опоясывающий лишай возникает примерно у 30% населения в течение жизни. Значения показателей ежегодной заболеваемости опоясывающим лишаем варьируют в пределах от 1,5 до 4,0 на 1000 человек, а в США каждый год регистрируется более 1 млн. случаев опоясывающего лишая. Вероятность заболевания опоясывающим лишаем выше у людей старше 50 лет, а после 60 лет опоясывающий лишай развивается в 8–10 раз чаще, чем у более молодых пациентов. Не менее чем половина лиц старше 85 лет переносит один или более эпизодов опоясывающего лишая. Эта инфекция чаще появляется у пациентов с нарушениями функций иммунной системы, в первую очередь у инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Из осложнений опоясывающего лишая следует от­ме­тить постгерпетическую невралгию, энцефалит, миелит, параличи черепных и периферических нервов. Постгерпетическая невралгия – персистирующий бо­левой синдром, который возникает после исчезновения сыпи. Это, по–видимому, наиболее серьезное ослож­нение опоясывающего лишая, причиняет пациенту значительное беспокойство, причем болевой синдром может сохраняться недели, месяцы и даже годы. Хотя пост­герпетическая невралгия может развиться в любом возрасте, чаще от нее страдают люди старше 50 лет, а после 60 лет невралгия на фоне перенесенного опоясывающего лишая появляется более чем в 40% случаев. В США ежегодно регистрируется 100–200 тыс. новых случаев постгерпетической невралгии.
Патофизиология
и эффективность лечения
После разрешения первичной инфекции VZV (ветряной оспы) возбудитель сохраняется в латентном состоянии в ганглиях чувствительных нервов. Из­люб­лен­ное место персистенции VZV – ганглий тройничного нерва и ганглии задних корешков грудного отдела спинного мозга, а соответствующие им дерматомы являются наиболее частыми зонами локализации кожных высыпаний при опоясывающем лишае. ДНК латентного VZV не встраивается в хромосомный материал, однако суммарная вирусная нагрузка в клетках ганглиев оказалась низкой.
Возрастное ослабление активности клеточного звена иммунитета коррелирует с более высокой вероятностью возникновения опоясывающего лишая у людей пожилого возраста. У иммунокомпетентных лиц повторные эпизоды опоясывающего лишая встречаются редко, что объясняется эффектом иммунологического усиления после первого эпизода опоясывающего лишая. В случае реакции VZV ганглии чувствительных нервов становятся сайтами репликации вируса; нейроны и клетки–са­тел­литы в дальнейшем гибнут. Гибель нервных структур начинается перед появлением кожной сыпи. При этом VZV по ходу чувствительных нервных волокон проникает в кожу, «ускользая» от факторов врож­денного и адаптивного иммунитета, что в конечном итоге обусловливает возникновение односторонней везикулярной кожной сыпи, характерной для опоясывающего лишая.
Гистологические изменения в коже аналогичны та­ко­вым при ветряной оспе. Выявляются гигантские многоядерные клетки с внутриядерными включениями, а в зад­них корешках спинномозгового узла пораженного дер­матома формируются воспалительные инфильтраты из мононуклеарных клеток. В дальнейшем происходит некроз клеток ганглия и демиелинизация аксонов.
Вакцина против VZV, разработанная и зарегистрированная как вакцина для профилактики ветряной оспы, представляет собой живую аттенуированную вакцину, которая эффективно предотвращает первичный инфекционный процесс, вызванный «диким» VZV. Но результаты предварительных испытаний свидетельствуют о том, что для индукции достаточно мощного и длительного клеточного иммунного ответа у людей пожилого возраста необходима большая, чем обычно, доза живой аттенуированной вакцины. По–видимому, это связано со снижением реактивности в отношении вакцинации у пожилых людей в целом. Специально для борьбы с опоясывающим лишаем была разработана новая вакцина против VZV – Zostavax. Одна доза серийно выпускаемой вакцины содержит, как минимум, 19400 бляшкообразующих единиц. Для сравнения: в одной дозе доступных для приобретения вакцин от ветряной оспы содержится не более 9772 (комбинированная тетравакцина против кори, краснухи, эпидемического паротита и ветряной оспы, ProQuad, Merck) или 1350 бляшкообразующих единиц.
Эффективность вакцины от опоясывающего лишая объясняется, как полагают, ее потенцирующим действием на клеточное звено иммунитета к VZV у пожилых людей, что во многом напоминает иммунологические последствия контакта взрослого человека, имеющего иммунитет к VZV, с вирусом ветряной оспы. По­вторная иммунизация поднимает активность реакций кле­точного иммунитета выше «иммунологического по­ро­га» риска заболеть опоясывающим лишаем.
Данные клинических испытаний
Согласно результатам небольших клинических ис­пы­таний иммунизация вакциной против ветряной оспы усиливает ослабленные реакции клеточного иммунитета у лиц пожилого возраста. В ходе крупного испытания эксперты Научной группы по изучению методов профилактики опоясывающего лишая (SPS) исследовали эффективность живой аттенуированной вакцины с большим количеством бляшкообразующих единиц в дозе. В исследование, проводившееся в течение 3 лет, было включено 38546 человек старше 60 лет. Пациенты были стратифицированы в зависимости от возраста (60–69 лет и старше 70 лет). До конца исследования наблюдали более 95% испытуемых. Уста­нов­ле­но, что в группе получавших вакцину частота встречаемости опоясывающего лишая оказалась на 51% ниже по сравнению с группой плацебо (5,4 случаев на 1000 человек в год против 11,1 случаев на 1000 человек в год, соответственно; p<0,001). ДНК вакцинального штамма вируса не была обнаружена ни у одного пациента с опоясывающим лишаем. Распространенность постгерпетической невралгии среди получавших вакцину была на 67% меньше по сравнению с контрольной группой (0,5 случаев на 1000 человек в год против 1,4 случаев на 1000 человек в год, соответственно; p<0,001). По сравнению с когортой иммунизированных вакциной у пациентов группы плацебо при развившемся опоясывающем лишае боли сохранялись дольше (21 день и 24 дня соот­ветственно; p=0,03), а их интенсивность оказалась выше (p=0,008).
В качестве средства профилактики опоясывающего лишая вакцина была более эффективна у испытуемых 60–69 лет, хотя предотвращать постгерпетическую невралгию с ее помощью удавалось в первую очередь у пациентов старше 70 лет.
Применение в клинической практике
25 мая 2006 года Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) выдало лицензию на маркетинг вакцины для профилактики опоясывающего лишая у лиц старше 60 лет. Она не предназначена для лечения опоясывающего лишая или постгерпетической невралгии.
Противопоказаниями к проведению вакцинации являются:
• анафилактические или анафилактоидные реакции на желатин, неомицин и другие компоненты вакцины;
• первичные или приобретенные иммунодефициты или прием иммуносупрессивных препаратов, в том числе кортикостероидов;
• активный нелеченый туберкулез;
• беременность.
Противовирусная терапия уменьшает интенсивность ассоциированного с опоясывающим лишаем бо­левого синдрома (т.е. болей с момента дебюта до окончательного разрешения заболевания, включая постгерпетическую невралгию), но не предотвращает возникновения постгерпетической невралгии. Эф­фективность опиоидов, трициклических антидепрес­сантов и габапентина, как средств для купирования болей при постгерпетической невралгии и уменьшения их продолжительности, невелика, а результаты применения этих препаратов в клинической практике неоднозначны и зачастую неудовлетворительны.
Вакцину от опоясывающего лишая, хранящуюся в замороженном виде, вводят подкожно в количестве 0,65 мл. Чтобы ослабление ее действия было минимальным, ее вводят сразу после разведения имеющимся в наборе растворителем; не использованную в течение 30 минут после разведения вакцину уничтожают. Данных о безопасности или дополнительной эффективности повторной иммунизации практически нет.
Исходя из стоимости однократной вакцинации 150 долларов США, эксперты Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC) предварительно подсчитали, что стои­мость «социальных перспектив» относительно по­казателей количества лет жизни с поправкой на качество жизни составит от 14877 до 34852 долларов. Для предотвращения одного случая опоясывающего лишая нужно вак­цинировать 17 человек, а постгерпетической нев­рал­гии – 31 человека. Таким образом, стоимость про­филактики одного случая опоясывающего лишая оценивается в 3300, а постгерпетической невралгии – в 6405 долларов.
Побочные эффекты
Большинство данных, касающихся побочных реакций на вакцину против опоясывающего лишая, было получено в ходе проведения исследования SPS. Наиболее часто встречалась сыпь, напоминающая таковую при ветряной оспе, которая появлялась в зоне инъекции в течение 42 дней с момента введения вакцины (0,1% в группе получавших вакцину против 0,04% в группе плацебо; p<0,05). Из других побочных явлений следует упомянуть возникновение эритемы (36 и 7%, соответственно), локальной болезненности или гипер­эстезии (35 и 9%, соответственно), отека (26 и 5%, соответственно) и зуда (7 и 1%, соответственно; во всех случаях p<0,05). Количество и типы серьезных побочных реакций, развившихся в обеих группах в течение 42 дней, оказались сопоставимы. Согласно информационному вкладышу осложнения со стороны сердца наблюдались чаще в опытной группе (0,6%) по сравнению с контрольной (0,4%). Однако сложно судить о том, связаны ли эти осложнения с действием вакцины против опоясывающего лишая и каковы механизмы подобных явлений.
Поскольку вакцина от опоясывающего герпеса используется в клинической практике меньше года, потенциальный риск редко встречающихся побочных эффектов неизвестен. Длительные (более 10 лет) клинические наблюдения случаев иммунизации детей вакциной против ветряной оспы свидетельствуют о том, что этот риск невелик, хотя вакцина от опоясывающего лишая сильнее, а иммунизация ею проводится в иной по своим характеристикам популяции.
Неразрешенные проблемы
Во–первых, в настоящее время проводится анализ соотношения затрат и эффективности, результаты которого, вероятно, позволят скорректировать рекомендации по проведению иммунизации против опоясывающего лишая у людей старше 60 лет.
Во–вторых, остается непонятным, надо ли вакцинировать пациентов в возрасте 50–59 лет. В инструкции по применению однозначных указаний на этот счет не дается. Доводом за использование вакцины в этой возрастной группе является тот факт, что опоясывающий лишай у лиц 50–59 лет возникает очень часто, а после 50 лет распространенность этого заболевания только растет. Кроме того, эффективность вакцины в 60–69 лет выше, чем после 70 лет, а следовательно, у испытуемых 50–59 лет она может быть еще более иммуногенна. Однако данных об эффективности препарата в этой возрастной группе нет, а данные по иммуногенности были получены в небольшой выборке пациентов.
В–третьих, инфекции, вызванные VZV «дикого» типа, в настоящее время встречаются все реже, что объясняется повсеместной вакцинацией детей, причем повторная иммунизация, согласно рекомендациям Кон­суль­та­тивного комитета по практике иммунизации (ACIP) CDC и Комитета по инфекционным заболеваниям Аме­ри­канской академии педиатрии, проводится в возрасте 4–6 лет. Соответственно, снижается и вероятность того, что пожилой человек проконтактирует с ребенком, больным ветряной оспой (результатом чего стал бы эффект «повторной иммунизации»). Все это подразумевает необходимость длительного многолетнего мониторинга последствий иммунизации после лицензирования вакцины. Еще предстоит выяснить, как меняется частота встречаемости опоясывающего ли­шая со временем и в течение какого срока сохраняется эффект от иммунизации одной дозой вакцины, рекомендованной в настоящее время. Когда ответы будут найдены, на повестке встанет вопрос о целесообразности иммунизации от опоясывающего лишая тех людей пожилого возраста, кому раньше уже ввели вакцину Varivax или ProQuad, за исключением тех случаев, когда имеются противопоказания или требуется соблюдать меры предосторожности.
В–четвертых, вакцина против опоясывающего ли­шая не лицензирована для использования у пациентов с иммунологическими нарушениями. В то же время такие люди относятся к группе особо высокого риска заболевания опоясывающим лишаем. В нее входят также и лица с умеренной иммуносупрессией, например, те, кто принимает кортикостероиды в небольших дозах, ингибиторы фактора некроза опухоли и другие иммуномодуляторы. Не проверялась эффективность и безопасность вакцины и у иммунокомпетентных пациентов, которым в ближайшее время предстоит иммуносупрессивная те­ра­пия (такие пациенты подвержены высокому риску возникновения опоясывающего лишая). В эту группу вклю­чены больные, ожидающие трансплантации; ВИЧ–ин­фи­цированные с бессимптомной фазой инфекции; он­кологические больные, у которых предполагается проведение химиотерапии; больные с ревматоидным ар­три­том, системной красной волчанкой и другими ау­то­иммунными заболеваниями, которым показана иммуносупрессивная терапия.
Наконец, пока не установлено, насколько эффективной окажется вакцина у лиц, уже перенесших опоясывающий лишай, поскольку таких пациентов исключали из круп­номасштабных испытаний вакцины.
Руководящие указания
В октябре 2006 г. ACIP принял решение рекомендовать иммунизацию одной дозой вакцины всех лиц старше 60 лет вне зависимости от того, перенесли они опоясывающий лишай или нет. Вакцинацию предлагают проводить в том числе и у пациентов с хроническими заболеваниями даже при наличии противопоказаний или необходимости соблюдать меры предосторожности. Учитывая, что практически все люди старше 60 лет перенесли клинически манифестную или субклиническую первичную инфекцию VZV (ветряную оспу), перед иммунизацией не нужно досконально выяснять, переболел ли пациент этого возраста ветряной оспой.
Рекомендации
Пациент старше 60 лет с нормально функционирующей иммунной системой является подходящим кандидатом для иммунизации вакциной от опоясывающего лишая. При отсутствии противопоказаний мы предлагаем вводить вакцину всем таким пациентам. Проводить иммунизацию в возрастной группе 50–59 лет не рекомендуется из–за отсутствия данных об эффективности и экономической целесообразности такой превентивной меры у лиц этой категории.

Реферат подготовлен Е.Б. Третьяк